汉瑞药业（荆门）研发的HR2331-M06片断是非肽GLP-1受体激动剂Orforglipron的要害片断。。。。。。Lilly团队经由大宗的研究开发出了可工业化的HR2331-M04（CAS：3047292-99-6）工艺蹊径：Evans辅基介导的烯丙基1,4-手性诱导加成反映构建HR2331-M04要害中心体，，，，，再经由还原脱Evans手性辅基、构建饱和吡喃环，，，，，最终合成要害的HR2331-M06片断。。。。。。HR2331-M06片断手性控制的要害是怎样控制HR2331-M04方法中爆发的非对映异构体杂质ent-M04。。。。。。

      通过研究发明：非对映异构体杂质ent-M04，，，，，在此步异构体需要控制在1.5%内，，，，，在后续衍生转化中HR2331-M06中的对映异构体杂质才华获得有用控制。。。。。。为了有用控制该非对映异构体杂质，，，，，我们对ent-M04形成机理也行了起源研究。。。。。。

       HR2331-M03到BL2331-M04的反映，，，，，是通过苄基噁唑烷酮Evans手性辅基诱导有机铜试剂对α,β-不饱和羰基化合物的1,4-加成反映。。。。。。

      其手性诱导的挑战在于：

      1、相关于环状α,β-不饱和羰基化合物的刚性结构来说，，，，，BL2331-M03底物的α-羰基之间可以自由旋转，，，，，形成S-trans和S-cis构象，，，，，这两种构象敌手性诱导造成挑战。。。。。。

      3、HR2331-M04初始条件为：将底物BL2331-M03用LiHMDS在THF中预处理，，，，， 然后在-40℃以下与烯丙基氯化镁Turbo格氏试剂的有机铜试剂反映。。。。。。有理由相信，，，，，Turbo名堂试剂在溶液中的结构状态敌手性诱导加成反映也有很是直接的影响。。。。。。

      我们知道，，，，，除了有机锂化合物之外，，，，，格氏试剂RMgX 也是合成中应用最普遍的反映性试剂之一。。。。。。因此，，，，，人们投入了大宗精神来研究其在固态和溶液中的结构，，，，，由于相识高活性试剂的结构关于明确其高活性的原理至关主要。。。。。。当这些化合物的结构特征被明确之后，，，，，就有可能对其活性举行调理。。。。。。这一点关于 Knochel 等人引入的“Turbo格氏”试剂 iPrMgCl·LiCl（1(iPr)·LiCl）尤其适用，，，，， 它具有很高的动力学碱性，，，，，有利于在取代芬芳族和杂芬芳族卤化物上举行卤素/镁交流，，，，，而非对诸如氰基、酯基等敏感官能团举行亲核攻击。。。。。。别的，，，，，由于保存 LiCl，，，，，天生的芳基镁物种的消融性也获得了改善。。。。。。

      然而，，，，，迄今为止，，，，，文献中仅对氯化锂对格氏试剂的作用方式提出了一个推测：即氯化锂使RMgX 低聚物解聚，，，，，并与之配位形成一个四元环 MgClLiCl 结构的 1·LiCl。。。。。。

Turbo名堂试剂的Schlenk平衡

名堂试剂的Schlenk平衡

      因此在控制名堂试剂以及Turbo名堂试剂的Schlenk平衡方面保存诸多挑战，，，，，温度、浓度、添加物都会对反映爆发影响，，，，，导致工艺的重复性差，，，，，对工艺的Robust提出了很大的挑战。。。。。。

      Ben L.Feringa研究铜催化Turbo格氏试剂对α,β-不饱和羰基化合物的对映选择性 1,4-加成反映中，，，，，明确的指出差池称加成反映具有显着的溶剂依耐性；；；；；；同时确定我们推断，，，，，Schlenk平衡是决议溶剂依赖性的最主要因素。。。。。。Benn及其同事证实，，，，，在乙醚中，，，，，EtMgBr和Et2Mg之间的施伦克（Schlenk）平衡倾向于天生溶剂配位的EtMgBr.OEt2。。。。。。相比之下，，，，，在四氢呋喃中，，，，，溶液中主要保存的是 R2Mg和MgBr2。。。。。。别的，，，，，已知在任何溶剂中，，，，，向格氏试剂溶液中加入二氧六环都能部分促使施伦克平衡向 R2Mg 的形成偏向移动。。。。。。

      铜增进的前手性底物活化的一般化配位模式，，，，，其中MR 为一个主族有机金属，，，，，X 为卤素，，，，，D 为一个一般的双电子供体，，，，，“桥”为一个一般的阴离子配体。。。。。。虽然，，，，，扩展到类似的等电子片断（例如 NR 取代 O 等）也是可行的。。。。。。

      研究发明：单烷基名堂试剂（RMgBr）与双烷基名堂试剂（R2Mg）与亚铜离子的反映会天生差别的活性铜物种，，，，，导致1,4-差池称加成反映的机剃头生改变。。。。。。中性的烷基铜试剂导致区域反映性、EE值均大幅下降。。。。。。

      基于上述挑战，，，，，我们经由大宗的研究，，，，，找到了最佳的控制战略，，，，，非对映异构体在反映中获得了有用控制（小于1.5%），，，，，工艺的Robust获得了很大的改善，，，，，实现了中试放大。。。。。。